Nevysvetlené prípady náhleho úmrtia dojčiat krátko po podaní šesťzložkovej očkovacej látky (hexavakcíny)

Vaccine - 26.VII.2006 - B. Zinka, E. Rauch, A. Buettner, F. Ruëff a R. Penning

       Pôvodný článok "Unexplained cases of sudden infant death shortly after hexavalent vaccination"
       uverejnený v časopise Vaccine, ročník 24 (2006), č. 31-32, str. 5779-5780
       z angličtiny preložila Mgr. Eva Bohmerová a jazykovo upravil Ing. Marián Fillo.

Zhrnutie (abstrakt)

       Očkovanie je považované za najúčinnejší a najbezpečnejší spôsob prevencie prenosných ochorení. Aj keď sa šesťzložkové (hexavalentné) vakcíny, ako sú Hexavac® a Infanrix Hexa®, považujú za dobre znášané a bezpečné s ohľadom na stupeň imunity,^{1, 2} vyskytlo sa niekoľko prípadov úmrtia krátko po tomto očkovaní.

       V tomto článku opisujeme šesť prípadov náhleho úmrtia dojčiat, ku ktorým došlo do 48 hodín od podania šesťzložkovej vakcíny. Pitva týchto prípadov preukázala nezvyčajné nálezy, najmä v mozgu a v laboratórnych testoch.

       Približné prepočty lokálnej epidemiológie sú v súlade so spojitosťou medzi očkovaním šesťzložkovou vakcínou a nezvyčajnými prípadmi náhleho úmrtia dojčiat. Ak by boli naše zistenia následne potvrdené systematickou štúdiou, mohli by mať významné dôsledky na klinickú prax.

1. Úvod

       Šesťzložkové vakcíny ako Hexavac® a Infanrix Hexa® boli vyvinuté s cieľom znížiť počet injekcií potrebných na očkovanie a tým zvýšiť verejnú prijateľnosť očkovania. V porovnaní s ich päťzložkovými predchodcami, tieto šesťzložkové vakcíny navyše obsahujú očkovaciu látku proti nákazlivej žltačke (infekčnej hepatitíde) typu B. Používajú sa na očkovanie proti záškrtu, čiernemu kašľu, tetanu, Haemofilu influenzae typ B, detskej obrne a hepatitíde B. Hexavac® a Infanrix Hexa® sú na európskych trhoch od októbra 2000. Do apríla 2003 boli týmito vakcínami zaočkované približne 3 milióny detí a v Európskej únii sa za toto obdobie predalo približne 9 miliónov dávok.³ Tieto vakcíny sa podávajú deťom vo veku 2, 4, 6 a 12-14 mesiacov.

2. Popis prípadov

       V tomto článku referujeme o šiestich prípadoch náhleho úmrtia dojčiat po podaní šesťzložkovej vakcíny, ktoré boli podrobené pitve na mníchovskom Výskumnom ústave súdneho lekárstva (Institut für Rechtsmedizin, München) v rokoch 2001 až 2004.

       Tri z týchto detí boli mužského pohlavia, tri ženského, boli vo veku 4 až 17 mesiacov. Päť detí bolo zaočkovaných vakcínou Hexavac®, jedno vakcínou Infanrix Hexa® v priebehu posledných 48 hodín pred smrťou. Krátko po očkovaní sa u troch detí vyskytli príznaky ako únava, strata chuti do jedla, horúčka do 39°C a nespavosť. Všetky deti boli nájdené mŕtve bez zjavnej príčiny 1 až 2 dni po očkovaní.

2.1 Výsledky pitvy

       Deti boli podrobené dôkladnej obhliadke po smrti. Boli typickými prípadmi náhleho úmrtia dojčiat, keďže nemali históriu nejakého vážneho ochorenia a všetky umreli náhle a neočakávane.

       Okrem neuropatologických a histologických abnormálnych nálezov mali všetky tieto deti nezvyčajný opuch mozgu, čo ich odlišuje od ostatných prípadov náhleho úmrtia dojčiat. Po tom, ako sme identifikovali tretí takýto nezvyčajný prípad, rozhodli sme sa ďalej skúmať patologické nálezy.

2.2 Neuropatológia

       Abnormálne neuropatologické nálezy zahŕňali akútny opuch mozgu, porušenú krvno-mozgovú (hemato-encefalickú) bariéru, miernu infiltráciu lymfocytov a makrofágov do leptomeninxu (mäkká mozgová blana), perivaskulárnu infiltráciu lymfocytov, difúznu infiltráciu T-lymfocytov do mosta, stredného mozgu a mozgovej kôry, infiltráciu mikroglií do hipokampu a mosta, a v jednom prípade nekrózu v mozočku.

2.3 Histologické vyšetrenie

       V štyroch prípadoch sme diagnostikovali miernu infiltráciu pečene lymfocytmi a eozinofilnými granulocytmi, v dvoch prípadoch tiež infiltráciu pľúc a v jednom prípade infiltráciu sleziny.

       Vykonali sme tiež histologické vyšetrenie miesta vpichu u jedného dieťaťa a zistili sme infiltráciu lymfocytov a eozinofilných granulocytov do kože a podkožného tkaniva.

2.4 Laboratórne testy

       U troch zo šiestich prípadov sa zisťovala hladina mastocytovej tryptázy a IgE v sére. Koncentrácia mastocytovej tryptázy bola mierne zvýšená u jedného a významne zvýšená u ostatných dvoch detí (18, 100 a 108 µg/l). Na druhej strane, hladiny IgE boli normálne a neboli nájdené špecifické IgE proti tetanu a latexu.

       Pitva a ďalšie vyšetrenia nepreukázali žiadne iné vážne abnormálne nálezy, ktoré by mohli spôsobiť smrť detí.

3. Diskusia

       Je nepravdepodobné, že neuropatologkcé nálezy u skúmaných prípadov boli príčinou smrti, keďže skorá encefalopatia po očkovaní je väčšinou spojená s opuchom mozgu bez infiltrácie zápalových buniek. Encefalopatie po očkovaní sú popísané najmä v súvislosti s očkovaním proti čiernemu kašľu.^{4, 5} Tieto prípady sa však typicky klinicky prejavujú symptómami ako ospalosť, kŕče, bolesti hlavy alebo ochrnutie.⁴ Takéto alebo podobné symptómy sa u žiadneho z vyšetrovaných prípadov nezistili.

       Zvýšená hmotnosť mozgu, či už v dôsledku opuchu alebo zvýšeného množstva krvi v mozgu, bez klinických symptómov, sa nazýva benígna intrakraniálna hypertenzia, a bola popísaná najmä po očkovaní proti DTP (záškrt, tetanus, čierny kašeľ).⁶

       V súčasnosti podľa našich informácií, neexistujú referenčné hodnoty hladiny mastocytovej tryptázy u detí vo veku do 12 rokov. Pre staršie deti je 95.0 percentil 11,4 µg/l (t.j. 95% detí má hladinu mastocytovej tryptázy pod 11,4 µg/l – pozn. prekl.). Zvýšené hladiny tryptázy boli opakovane nájdené u náhleho úmrtia dojčiat.^{7, 8} Je nepravdepodobné, že by skúmané deti mali predispozíciu k atopii, keďže koncentrácie mastocytovej tryptázy boli zvýšené, zatiaľ čo hladiny IgE boli normálne. Zvýšená hladina tryptázy a množstvo eozinofilných granulocytov naznačujú, že po očkovaní došlo k anafylaktickej reakcii. Keďže čas od očkovania po smrť je pomerne dlhý pre akútnu anafylaktickú reakciu, treba sa zamerať na oneskorenú imunitnú reakciu.

       Pred zavedením šesťzložkovej vakcíny (v rokoch 1994 až 2000), iba jedno dieťa zo 198 prípadov náhleho nevysvetleného úmrtia dojčiat umrelo krátko po očkovaní (DTP – záškrt, tetanus, čierny kašeľ). Avšak, v rokoch 2001 až 2004 sme identifikovali päť takýchto detí medzi 74 prípadmi náhleho úmrtia dojčiat. To by znamenalo 13 násobný nárast (podiel mŕtvych detí, ktoré sú podrobované pitve, je v danej oblasti asi 70%). Nedávna analýza všetkých prípadov známych nemeckým úradom⁹ ukázala počet úmrtí, ktoré sa dá štatisticky predpokladať po očkovaní. Keďže 4 z týchto 10 prípadov boli podrobené pitve v Mníchove, aj keď mníchovský výskumný ústav pokrýva len 7,8% nemeckého obyvateľstva, skutočné číslo, ktoré možno očakávať, je okolo 50 úmrtí, čo je 500% štatisticky predpokladaného počtu.

       Opísali sme týchto šesť prípadov, aby sme zamerali pozornosť na potenciálne vážne nežiaduce účinky očkovania. Zatiaľ nejestvuje spôsob, ako dokázať, že smrť týchto detí spôsobilo očkovanie, takže spojitosť medzi očkovaním a úmrtiami detí zostáva neistá. Považujeme však za dôležité informovať všeobecných a detských lekárov a tiež rodičov o možných fatálnych komplikáciách po podaní šesťzložkovej vakcíny. Lekári by najmä mali byť informovaní o možnosti použiť päťzložkovú vakcínu, ktorá, ako sa zdá, spôsobuje menej komplikácií.

       Ak sa šesťzložkové vakcíny budú naďalej vo veľkom používať, je potrebné vykonať rozsiahle štúdie, aby sa posúdila alebo vylúčila spojitosť medzi očkovaním a úmrtím detí.

Odkazy na literatúru

1. J.G. Liese, S. Stojanov, F. Berut, P. Minini, E. Harzer, S. Jow a kol.: "Large scale safety study of a liquid hexavalent vaccine (D-T-acP-IPV-PRP~T-HBs) administered at 2, 4, 6, and 12-14 months of age", Vaccine 20 (2001-2002), č. 3-4, str. 448-454

2. E. Mallet, P. Fabre, E. Pines, H. Salomon, T. Staub, F. Schödel a kol.: "Immunogenicity and safety of a new liquid hexavalent combined vaccine compared with separate administration of reference licensed vaccines in infants", The Pediatric Infectious Disease Journal, ročník 19 (2000), č. 12 (december), str. 1119-1127

3. B. Keller-Stanislawski, J. Löwer: "Todesfälle in zeitlichem Zusammenhang mit Sechsfachimpfung", Kinder- und Jugendarzt, ročník 34 (2003), č. 8, str. 608-613

4. G. Buchwald, B. Steben: "Postvakzinale Enzephalitis und postvakzinale Enzephalopathie", Die Medizinische Welt, ročník 22 (1971), č. 43, str. 1697–1701

5. L. Steinman, A. Weiss, N. Adelman, M. Lim, R. Zuniga, J. Oehlert a kol.: "Pertussis toxin is required for pertussis vaccines encephalopathy", Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, ročník 1985, č. 82, str. 8733–8736

6. T.P. Gross, J.B. Milstien, J.N. Kuritsky, "Bulging fontanelle after immunization with diphtheria–tetanus–pertussis vaccine and diphtheria–tetanus vaccine". The Journal of Pediatrics, ročník 114 (1989), č. 3 (marec), str. 423–425

7. E. Edston, E. Gidlund, M. Wickman, H. Ribbing, M. Van Hage-Hamsten: "Increased mast cell tryptase in sudden infant death – anaphylaxis, hypoxia or artefact", Clinical & Experimental Allergy, ročník 29 (1999), č. 12 (december), str. 1648–1654

8. M.G. Buckley, S. Variend, A.F. Walls: "Elevated serum concentrations of β-tryptase, but not α-tryptase, in Sudden Infant Death Syndrome (SIDS). An investigation of anaphylactic mechanisms", Clinical & Experimental Allergy, ročník 31 (2001), č. 11 (november), str. 1696–1704

9. R. Kries, A.M. Toschke, K. Straßburger, M. Kundi, H. Kalies, U. Nennstiel a kol.: "Sudden and unexpected deaths after the administration of hexavalent vaccines (diphtheria, tetanus, pertussis, poliomyelitis, hepatitis B, Haemophilius influenzae type b): is there a signal?", European Journal of Pediatrics, ročník 164 (2005), č. 2, str. 61–69

O autoroch

• B. Zinka, E. Rauch, A. Buettner, R. Penning
  Institut für Rechtsmedizin der Universität München (Výskumný ústav súdneho lekárstva pri Mníchovskej univerzite)
  Frauenlobstrasse 7a
  D-80337 München (Mníchov)
  Germany (Nemecko)
   
• F. Ruëff
  Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie der Universität München-Innenstadt (Dermatologická a alergologická klinika a poliklinika pri Mníchovskej univerzite)
  Frauenlobstrasse 9
  D-80337 München (Mníchov)
  Germany (Nemecko)
   
• autor pre korešpondenciu: Bettina Zinka
  tel.: +49 89 5160 5163
  fax: +49 89 5160 5144
  e-mail: Bettina.Zinka@med.uni-muenchen.de